O contrato de casamento de D. Manuel I com D. Isabel de Aragão e Castela, filha dos Reis Católicos e viúva de D. Afonso, incluía uma cláusula que exigia a expulsão do território português dos mouros e judeus, cidadãos nacionais considerados hereges por aquele reino ibérico.
D. Manuel I tentou impedir a consumação desta cláusula, pois necessitava dos conhecimentos técnicos e do apoio financeiro dos judeus para prosseguir a expansão ultramarina de Portugal. Após muitos avanços e recuos, acaba por, a 5 de dezembro de 1496, assinar o decreto de expulsão dos Judeus, dando-lhes ainda vários meses para estes decidirem se queriam converter-se ao cristianismo. D. Manuel I acreditava que o decreto de expulsão daria origem a inúmeras conversões, não sendo necessária a saída efetiva dos Judeus. Estes, porém, começaram a abandonar o País em massa, obrigando o rei a estancar a sua saída pelo encerramento dos portos nacionais, com a exclusão do de Lisboa. Nesta cidade, juntaram-se 20 000 judeus procurando sair de Portugal receosos que estavam que lhes cerceassem a vida, não conseguindo o rei evitar a sua saída.
Os judeus que ficaram por aparentemente se terem convertido (apelidados de cristãos-novos), continuaram secretamente a cumprir os seus rituais ancestrais, não sendo muito bem vistos pelo cristãos-velhos. Quando uma epidemia grassou em Portugal, originando centenas de mortos, os judeus foram acusados de a ter provocado.
Outros países acolheram estes cidadãos portugueses, nomeadamente a Holanda, que muito ficou a ganhar economicamente com a sua presença.
Nos últimos anos, descendentes desses judeus têm solicitado que lhes seja concedida a nacionalidade portuguesa a que teriam direito se D. Manuel I não tivesse expulsado os seus antepassados.
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